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In casi di ipoacusia, la terapia genica ha il potenziale per prevenire la perdita dell’udito nei pazienti che presentano mutazioni di Syne4.

In uno studio condotto in Israele su un modello murino, la terapia genica ha ottenuto risultati positivi nel prevenire la perdita dell’udito nei topi con particolari mutazioni genetiche L’ipoacusia è un deficit sensoriale molto diffuso, che interessa circa mezzo miliardo di persone nel mondo e che ha una causa genetica in circa la metà dei casi, in cui la perdita dell’udito è congenita o si manifesta precocemente. Nel corso del tempo, gli studi condotti hanno permesso di conoscere e comprendere sempre meglio la fisiologia del sistema uditivo; tuttavia, ancora non esistono trattamenti biologici efficaci per contrastare la perdita dell’udito, e le principali opzioni disponibili rimangono gli apparecchi acustici e l’impianto cocleare. La ricerca, comunque, è molto attiva sul fronte dello sviluppo di possibili terapie geniche, cellulari e farmacologiche mirate per i diversi tipi di ipoacusia. La terapia genica, in particolare, è considerata una strategia promettente per il trattamento della perdita dell’udito ereditaria, e l’evoluzione tecnologica in atto negli ultimi anni, che ha consentito il rilascio di materiale genetico nell’orecchio interno tramite vettori virali, l’ha resa un approccio praticabile.

Un particolare tipo di sordità ereditaria

Gli studi hanno dimostrato che varianti del gene Syne4 causano una forma rara di perdita di udito progressiva: i bambini che ereditano la mutazione da entrambi i genitori hanno un udito normale alla nascita, ma lo perdono gradualmente durante l’infanzia. Gli effetti di queste mutazioni sono state studiate nei topi, in quanto il loro sistema uditivo è molto simile a quello umano dal punto di vista della struttura, delle funzioni e dell’espressione genica; rappresentano, quindi, un ottimo modello per la ricerca. I topi nei quali viene soppressa l’espressione del gene Syne4, chiamati topi knockout per Syne4 (Syne4–/–) presentano un normale sviluppo delle cellule ciliate, ma i nuclei di quelle esterne gradualmente cambiano la loro posizione e questo provoca la degenerazione delle cellule e la conseguente perdita dell’udito.

Una terapia genica innovativa

Un gruppo di ricercatori dell’Università di Tel Aviv, in Israele, ha utilizzato un modello murino rappresentato da topi Syne4–/– per sperimentare un approccio di sostituzione genica con l’obiettivo di salvarne l’udito. I ricercatori hanno impiegato un virus sintetico adeno-associato, recentemente sviluppato (AAV9-PHP.B), come vettore per trasferire la sequenza genetica di Syne4 nell’orecchio interno dei topi knockout. Il virus è stato iniettato nell’orecchio interno dei topi subito dopo la nascita, con l’obiettivo di evitare i cambiamenti nella morfologia delle cellule ciliate e di prevenirne la degenerazione. I topi sono stati poi tenuti sotto osservazione per valutare gli effetti della terapia genica sull’udito. I risultati indicano un recupero quasi completo della morfologia e una maggiore sopravvivenza delle cellule ciliate esterne. Inoltre, è stato osservato un miglioramento in termini di potenziali evocati e il ripristino delle emissioni otoacustiche (prodotti di distorsione, DPOAE), con una normalizzazione quasi completa della funzione uditiva e delle risposte comportamentali. Non sono stati segnalati eventi avversi. “Attualmente, i geni che sono stati associati alla perdita dell’udito ereditaria nell’uomo sono oltre 120. Alcune varianti sono prevalenti in determinate popolazioni, mentre molte riguardano solo poche famiglie, e questo potrebbe sollevare perplessità riguardo l’opportunità di sviluppare trattamenti personalizzati per queste forme di sordità. Tuttavia, se considerate nel loro insieme, le varianti rare rappresentano una percentuale significativa di casi di sordità: per poter affrontare in modo più completo le esigenze dei pazienti con ipoacusia sono quindi necessarie opzioni terapeutiche anche per le varianti meno diffuse” commentano gli Autori dello studio. “Sebbene la fattibilità del loro trasferimento nella clinica non sia ancora chiara, i risultati dello studio suggeriscono che la terapia genica ha il potenziale per prevenire la perdita dell’udito nei pazienti con mutazioni di Syne4, e che quindi rappresenta una possibilità da sviluppare in futuro”.

Reference

Taiber S, Cohen R, Yizhar-Barnea O, et al. Neonatal AAV gene therapy rescues hearing in a mouse model of SYNE4 deafness. EMBO Mol Med. 2021 Feb 5;13(2):e13259.

15 Marzo 2021
Autore: 1951