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Studio su modello murino svela in che modo la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) interviene nella perdita dell’udito correlata all’età.

Uno studio condotto su un modello murino ha messo in luce un nuovo meccanismo attraverso il quale la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) interviene nella regolazione della perdita dell’udito correlata all’età, suggerendo un suo possibile utilizzo come target terapeutico. È noto che la proteina chinasi attivata da AMP (AMPK) partecipa ai processi di regolazione della crescita e del metabolismo cellulare. È stato anche dimostrato che la disregolazione di AMPK è associata a diverse patologie: malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, malattie infiammatorie, infezioni virali, patologie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer, di Parkinson e di Huntington, oltre ad alcuni tumori. L’AMPK può essere attivata a seguito di diversi tipi di stress cellulare, come l’ipossia, la deprivazione di glucosio e l’accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS, reactive oxygen species) principalmente mitocondriali, che provoca danni ai lipidi cellulari, alle proteine e al DNA mitocondriale, favorendo la citotossicità e l’invecchiamento cellulare.

Un modello per esplorare il rapporto tra AMPK e perdita dell’udito negli anziani

Il ruolo dell’AMPK nella perdita dell’udito correlata all’invecchiamento è stato precedentemente studiato in un particolare modello murino di sordità di origine mitocondriale, i topi Tg-mtTFB1 anziani, nei quali è stato osservato che la perdita dell’udito è accompagnata da disturbi cocleari, tra cui un potenziale endococleare ridotto e la perdita di neuroni gangliari a spirale, di sinapsi delle cellule ciliate interne e di cellule ciliate esterne. Inoltre, nei tessuti della coclea è stato rilevato un accumulo di ROS e un aumento dell’apoptosi, accompagnati dall’attivazione di AMPK. Per chiarire ulteriormente le conseguenze della downregulation di AMPK nei diversi tessuti e sulla funzionalità uditiva, un gruppo di ricercatori, coordinato da Jingjing Zhao della Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (Cina), ha utilizzato una variante di topi Tg-mtTFB1 geneticamente manipolata riducendo la subunità AMPKα1. Rispetto ai controlli non sottoposti a manipolazione genetica, i topi con downregulation di AMPK hanno dimostrato una migliore sensibilità uditiva, una minore perdita di cellule ciliate esterne e di sinapsi delle cellule ciliate interne, con miglioramento della loro funzione, e una riduzione della neurodegenerazione delle cellule gangliari a spirale. Inoltre, la manipolazione genetica ha:

• attenuato lo stress ossidativo nell’orecchio interno, riducendo i livelli di AMPK fosforilato
• limitato i fattori che favoriscono l’apoptosi nei tessuti cocleari (Bax)
• aumentato quelli che la ostacolano (Bcl2)
• ridotto l’apoptosi attraverso il percorso ROS-AMPK-Bcl2 nella coclea.

Gli effetti positivi della downregulation di AMPK sulla riduzione dello stress ossidativo e sulla protezione delle cellule ciliate indicano che AMPK potrebbe essere un target terapeutico per salvare la funzionalità uditiva o almeno limitare la perdita dell’udito.

L’interpretazione dei risultati

«Nel loro insieme, i risultati della ricerca indicano che AMPK media la perdita dell’udito nei topi attraverso un processo di apoptosi indotto dalle ROS, che coinvolge le proteine Bcl2 della coclea, evidenziando un nuovo percorso di regolazione dell’apoptosi cocleare» spiegano gli autori dello studio, pubblicato ad aprile 2020 su Aging. «AMPK, attraverso la sua downregulation, potrebbe quindi rappresentare un possibile target terapeutico per il recupero dell’udito e per il trattamento della sordità indotta dai ROS, a causa sia dell’invecchiamento sia di danni ambientali. Sono necessari tuttavia ulteriori studi per valutare in che modo l’apoptosi influisce sulla funzione uditiva cellulare e contribuisce alla patologia sottostante i disturbi dell’udito». Reference Zhao J, Li G, Zhao X, et al. Down-regulation of AMPK signaling pathway rescues hearing loss in TFB1 transgenic mice and delays age-related hearing loss. Aging (Albany NY) 2020 Apr 2;12(7):5590-5611.

06 Luglio 2020
Autore: Redazione