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Reflusso gastroesofageo e tumori delle VADS: quanto c’è da preoccuparsi?

La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) è una delle patologie croniche più diffuse nel mondo occidentale, favorita da abitudini alimentari e stili di vita tipici delle società industrializzate - compresa la nostra, dove colpisce almeno 1 paziente su 5. Dieta disordinata, ritmi stressanti, qualche chilo di troppo: difficile non riconoscersi nel profilo del “paziente tipo” con GERD. Se a questo aggiungiamo il fumo di sigaretta e il consumo di alcolici, la recente meta-analisi pubblicata su The Laryngoscope nel 2025 da Huang potrebbe farci riconsiderare le implicazioni oncologiche di questa malattia a volte sottovalutata.

È ben noto che l’esofago di Barrett (la forma più “avanzata” di GERD) si associ ad un aumentato rischio di adenocarcinoma esofageo attraverso la classica sequenza metaplasia-displasia-neoplasia. Al contrario, sulla possibile associazione tra GERD e tumori squamocellulari (SCC) delle vie aero-digestive superiori (VADS) la letteratura fornisce risultati spesso discordanti. Quello che sappiamo è che il persistente stress infiammatorio a carico della mucosa delle VADS, con l’aumentata produzione di citochine infiammatorie come IL-1, IL-6 e TNFα, è riconosciuto come possibile meccanismo eziopatogenetico della carcinogenesi epiteliale. Ne conseguono possibili danni epiteliali e al DNA, turnover cellulare accelerato e disregolazione dei meccanismi di segnale cellulare. Nello specifico, a carico della mucosa laringea e faringea (meno “protetta” rispetto a quella dell’esofago) l’irritazione acida data dal reflusso cronico può rappresentare una potenziale causa di ridotta espressione di p63, attivazione di pathway pro-oncogenici come NF-κB e alterazioni della regolazione proliferativa cellulare.

Oltre a ciò che si conosce in teoria, dati solidi che confermino che i pazienti affetti da GERD siano effettivamente soggetti ad un aumentato rischio di sviluppare tumori delle VADS sembrano ancora carenti in letteratura. Alcune precedenti meta-analisi avevano cercato di riassumere i dati forniti da tutti gli studi disponibili sino ad allora, producendo però risultati discordanti, limitati da campioni relativamente ridotti, eterogeneità diagnostica e mancanza di dati prospettici. Questa recente revisione sistematica e meta-analisi introduce elementi metodologici e clinici nuovi che contribuiscono a ridefinire il peso del reflusso come potenziale fattore di rischio oncogeno per i tumori delle VADS.

In questo lavoro, Huang e colleghi hanno incluso 15 studi osservazionali per un totale di oltre 1,3 milioni di soggetti, fornendo una delle sintesi quantitative più ampie disponibili ad oggi in letteratura. Una delle principali novità è stata l’inclusione di studi pubblicati fino al 2024, con un importante aumento della numerosità campionaria rispetto alle meta-analisi precedenti. Questo consentirebbe una stima ragionevolmente più robusta del rischio reale associato alla GERD.

Cosa è risultato dal loro lavoro? In breve, l’analisi pooled ha mostrato che la GERD si associa ad un significativo aumento del rischio di insorgenza solo per gli SCC della laringe (RR=1.65). Non sono state invece osservate associazioni statisticamente significative né per le altre sedi delle VADS, né per gli SCC esofagei. È doveroso sottolineare come i casi di tumore della laringe inclusi nell’analisi fossero più di 44000, decisamente più numerosi rispetto ai tumori faringei (poco meno di 10000), del cavo orale (circa 4500), del naso e seni paranasali (circa 1200) e squamosi esofagei (circa 850). Tuttavia, gli autori sottolineano che l’associazione osservata non è in grado di dimostrare una causalità diretta, ma che esistono una serie di fattori confondenti.

Alla luce di tale associazione, è stata condotta anche una subgroup analysis distinguendo gli studi in base alla nazione di provenienza, al disegno dello studio ed al metodo impiegato nella definizione della GERD. Questo approccio ha permesso di evidenziare delle sostanziali differenze tra i lavori inclusi. Infatti, tale significatività statistica era rilevabile:

1. solo negli studi prodotti negli Stati Uniti (vs altre nazioni), dove esiste ampia diffusione di fattori di rischio comuni tra GERD e SCC laringeo, fatta eccezione per il fumo di tabacco che è tendenzialmente meno diffuso negli USA rispetto ad altri paesi;
2. negli studi con disegno casi-controlli (12), tipicamente caratterizzati da evidenze epidemiologiche meno solide rispetto agli studi di coorte (5 in totale);
3. negli studi che impiegavano diagnosi codificate con il sistema ICD, con il rischio di una minor precisione e maggiore eterogeneità nell’individuazione della malattia specifica rispetto alle altre modalità diagnostiche considerate,  come specifiche misurazioni fisiologiche oggettive (endoscopia o la pH-metria), o questionari di auto-valutazione.

Questa importante eterogeneità deriva da una mancanza di standardizzazione metodologica tra gli studi ed è un fattore limitante spesso riscontrato nelle revisioni sistematiche della letteratura con meta-analisi, che rende difficile generalizzare i risultati ottenuti, seppur statisticamente significativi. Sebbene esistano alcune limitazioni metodologiche intrinseche, la meta-analisi di Huang et al. rappresenta un aggiornamento sostanziale del quadro epidemiologico sull’associazione tra GERD e tumori delle VADS, rafforzando il sospetto che il reflusso possa agire come possibile cofattore nel rischio oncologico laringeo.

Possiamo dunque permetterci, sulla scorta di questi dati, di considerare la GERD come un fattore di rischio indipendente per il tumore laringeo (al pari del fumo e dell’abuso alcolico), con tutte le implicazioni del caso in termini di screening e prevenzione? Forse non ancora. Dal punto di vista clinico però, questi risultati ci potrebbero suggerire alcune ulteriori “cautele” nella nostra condotta e nel dialogo con i pazienti a rischio:

• Intensificare la frequenza delle valutazioni endoscopiche nei pazienti con GERD cronica e sintomi laringofaringei persistenti, impiegando sistematicamente metodiche di bioendoscopia;
• Integrare percorsi di adeguamento dietetico e suggerire l’utilizzo di farmaci anti-reflusso (se non controindicati) nella prevenzione secondaria dei pazienti esposti anche ad altri fattori di rischio, nonostante non sia ancora dimostrato un chiaro effetto protettivo della terapia anti-secretiva nel lungo termine.
• Considerare la collaborazione multidisciplinare con colleghi gastroenterologi nei percorsi di follow-up dei tumori laringei per pazienti considerati ad alto rischio.

In futuro, saranno necessari studi prospettici randomizzati con una chiara standardizzazione delle metodiche diagnostiche che permettano una fenotipizzazione più precisa del reflusso (pH-impedenzometria, biomarcatori di esposizione mucosale) e su modelli molecolari predittivi di trasformazione neoplastica nel tratto aerodigestivo superiore. Nella speranza che qualcuno tra i lettori prenda spunto da tali riflessioni per la propria attività di ricerca scientifica e ci aiuti a fare maggiore luce su questa interessante tematica.

 

 

16 Marzo 2026
Autore: Andrea Carobbio